一、NBS基本性质
1.N-溴代琥珀酰亚胺也称N-溴代丁二酰亚胺，英文名为N-Bromosuccinimide，简称NBS。外观为白色至乳白色结晶固体或粉末，略有溴的气味
[1]2.它是一种良好的溴代试剂，可取代苄基或烯丙基位置的氢原子。亦可作为醇氧化为醛酮，醛氧化为酸的氧化剂。3. 与苯胺，二烷基硫，水合肼，丙腈反应爆炸4. 物理性质如下： CAS#
128-08-5
密度
2.036 至 2.048 g/cm³
熔点
175℃-178℃
沸点
221.4℃
PKa
-2.78 (25oC)
二、NBS上溴工艺优化经验总结
1.
NBS是一种很好的上溴试剂。
2.
NBS 在不同溶剂中反应活性不一样，根据个人经验给几个常用溶剂进行了排序。如下：DMF>ACN>THF~DCM>EtOAc>toluene>MTBE.
3. 工艺优化方向：溶剂，温度，NBS当量数，加料方式。
1）溶剂见上条，要根据实际情况选择。如果发现反应底物活性很高，且有很多副产物，建议选极性小的,如THF，toluene等；如果底物反应活性很低，建议选ACN,DMF，加热试试看。
2）NBS当量数，一般情况下，1.0-1.1eq.即可，加多了很容易各种杂质出来。
3）温度要根据具体情况调整，尽量不要低温或者高温加料。
4）加料方式比较重要。如可以选择溶解NBS后，滴加到反应釜中。或分多批次加固体等。
4.反应机理为自由基机理，一定要做安全评估。
5. 如上，如何保证不会上两个溴呢？经研究上一个和两个溴是热力学控制的，而不是动力学。所以可以通过优化条件来减少上两个的杂质。
三、NBS上溴注意事项1. 因为该反应一般为自由基反应机理，所以一定要关注反应的安全性。建议做工艺安全评估，考察反应是否有热积聚，是否是爆发式反应。2. 如果想要用滴加NBS溶液这种加料方式，那么就要知道NBS溶解度。常用几个溶剂貌似溶解度都不太好，THF，ACN 都需10V左右，所以前期工艺可行，后期工艺可能不太合适。3.
NBS 稳定性问题。NBS固体在室温下是稳定的，但是在溶液中稳定性是有差异的。如下是本人经验： 1）资料说NBS遇水会分解，但是我做过反应是用水做溶剂的，反应就很好，后处理也很简单。 2）NBS 在DMF,
ACN, THF, DCM, Toluene, MTBE中，0-5oC，10h以内稳定，其中乙腈中的稳定性最好；但是随着温度升高，稳定性变差，在25oC下，0.5h个别溶剂中就会开始分解，一般1-2h内这些溶剂中都会分解。（之前做的稳定性数据，但是没有考虑光照因素，也有可能跟光有关，待进一步研究）例子：最开始我们没有考虑到NBS稳定性问题，冬天开发的工艺，没问题。到了夏天再次做的时候，突然发现滴加完毕，反应很杂，一半以上原料没有反应。仔细跟踪观察发现有如下过程：滴液漏斗中的NBS溶液从澄清状态开始慢慢变红棕色（应该是分解了，Br2出来了），越来越深，然后几分钟后颜色逐渐褪去恢复澄清状态（Br2跑掉了）。整个过程就像变魔术一样。5. 该反应副产物是当量数的NHS，如何除去？
1）大部分可以在后处理淬灭、水洗过程除去，仍然会有一部分溶解在有机相。所以需要考虑多少水洗，洗几次的问题。
2）NHS极性非常大，溶液程酸性，在HPLC
254nm/210nm吸收都比较弱，比如HPLC有1%，实际上可能有5%，不除干净，很容易对下一步反应有影响，有裸露N-H。所以要注意清洗干净。
四、如何除掉两个溴杂质？（实际例子）
之前做一个项目，由于工厂设备问题，导致二溴代杂质过多（~30%），远远超出原工艺允许偏差范围。原有结晶工艺除不掉该杂质。最后找到如下纯化方法：
思路：单溴代产品和二溴代杂质两者PKa存在一定差异，因此我们尝试了成盐纯化方法。
操作：
1）用盐酸调pH至3-4，此时，成盐析出的是单溴代的产物。此状态下，二溴代杂质析不出来。（盐酸调pH至1-2，此时二溴代的产物才能成盐析出。）
2）过滤，洗涤，水溶，调碱，过滤，洗涤，干燥后拿到高纯度产品。
结论：如上根据PKa差异性成盐纯化是一个很特殊的方法，希望大家能有所收获。
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